白血病
辽宁省按摩协会 / 2015-08-23
白血病有急、慢性之分。急性白血病是一种或多种造血干细胞及祖细胞恶变,失去正常的增殖,分化及成熟能力,无控制的持续增殖,逐步取代骨髓并经血液浸润至全身组织及器官。慢性白血病是一种起源于骨髓多能造血干细胞的恶性增生性疾病。骨髓中无限制地产生大量幼稚血细胞,尤其是粒细胞。
主要症状:发热、出血、骨痛、肝脾肿大、乏力、苍白。
一、急性白血病
(一)临床表现
1.起病多急骤,突然出现高热、出血或衰竭,也可缓慢出现乏力、苍白、低热等。
2.症状与体征。典型的表现如下:
(1)发热:多为感染所致,可发生于疾病的任何阶段,多数病人表现为高热,常伴有明显感染灶。少数病人感染灶难于发现,用抗生素治疗亦无效。
(2)出血:多表现为皮肤、粘膜出血,齿龈出血、鼻衄、皮肤出血点或瘀斑最为常见。结膜或眼底出血也可见。女性生育期病人还可表现为阴道流血。
(3)浸润:
①骨骼被浸润可出现四肢关节疼痛或骨痛,有助于诊断的是胸骨下端的局限性压痛,偶尔可表现为无痛性肿块。
②肝、脾、淋巴结肿大,尤其脾和浅表淋巴结肿大在急性淋巴细胞白血病较多见。
③齿龈肿胀,可以掩盖部分牙齿,多见于急性单核和急性粒单白血病病人中。
④皮肤浸润,较为少见,特点为局部呈紫红色、硬、稍隆起,有时也可表现为无变色的结节。
⑤中枢神经系统浸润,多见于治疗后的病人,尤其急性淋巴细胞白血病病人,临床表现为头痛、头晕、呕吐、颈项强直等。
⑥生殖系统浸润多见于男性淋巴性白血病病人,大多发生于长期缓解者,表现为一侧睾丸出现无痛性肿块。
(4)贫血:程度不一。
(二)实验室检查
1.血象 血红蛋白减少程度不一,一般呈正常细胞正常色素型。网织红细胞计数减少,也可正常或轻度增高。血小板大多减少,晚期尤为显著,早期可以正常或轻度减少。白细胞计数高低不一,可以正常、减少或增高;分类时,中性成熟粒细胞大多明显减少,并出现数量多少不等的白血病细胞,但也有少数病人血片中找不到白血病细胞。
2.骨髓象 具有确诊价值。从治疗效果和方法出发,可分为急性非淋巴细胞白血病(ANLL)和急性淋巴细胞白血病(ALL)两大类。
(1)ALL(表5-1)
(2)ANLL(表5-2)
表5-1 ALL各亚型的特征
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L1 L2 L3
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细胞大小 以小细胞为主 以大细胞为主 大细胞为主,大小较一致
核染色质 细而分散,结构较一致 细而分散或粗而浓 呈细点状,均匀一致
染,结构较不一致
核 形 规则,偶有凹陷、折叠 不规则,常见凹陷及折叠 较规则
核 仁 小而不清楚,少或不见 清楚,1个或多个 明显,1个或多个,泡状
胞浆量 少 不定,有些细胞深染 较多
胞浆嗜硷性 轻或中度 不定,有些细胞深染 深蓝
胞浆空泡 不定 不定 常明显,呈蜂窝状
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表5-2 天津会议(1986)ANLL诊断标准
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类 型 标 准
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急性粒细胞白血病未分化型(M1) 骨髓中原粒细胞Ⅰ型(典型原粒细胞,胞浆中无颗粒)+
Ⅱ型(有原粒细胞的特征,胞浆量较少,有少量细小颗粒)
>90%(非红细胞系),早幼粒细胞很少,中性中幼粒细胞
阶段以下不见或少见。
急性粒细胞白血病部分分化型(M2)
分为两种亚型
M2a 骨髓中原粒细胞(Ⅰ+Ⅱ型)>30%-<90%(非红系细胞),单
核细胞<20%,早幼粒细胞以下阶段>10%。
M2b 骨髓中异常的原始及早幼粒细胞明显增多,以异常的中性中
幼粒细胞增生为主,其胞核常有核仁,有明显的核浆发育不
平衡,此类细胞>30%。
急性颗粒增多的早幼粒细胞白血病(M3),
分为两种亚型
粗颗粒型(M3a) 骨髓中以粗颗粒增多的异常早幼粒细胞为主,>30%(非红系
细胞),其核大小不等,胞浆中嗜苯胺蓝颗粒粗大,密染甚至
融合。
细颗粒型(M3b) 骨髓中以细颗粒增多的异常早幼粒细胞为主,>30%(非红
细胞系),胞浆中嗜苯胺蓝颗粒密集而细小。
急性粒-单核细胞白血病(M4),分为四种
亚型
M4a 原始和早幼粒细胞增生为主,原幼单和单核细胞>20%(非红
系细胞)。
M4b 原、幼单核细胞增生为主,原始和早幼粒细胞>20%(非红
系细胞)。
M4c 原始细胞既具粒系,又具单核细胞系形态特征者>30%
M4d 除上述特点外,有嗜酸颗粒粗大则圆、着色较深的嗜酸粒细
胞,占5%-30%。
急性单核细胞白血病(M5)分为二个亚型
未分化型(M5a) 骨髓中原始单核细胞(Ⅰ+Ⅱ型)(非红系细胞)≥80%
部分分化型(M5b) 骨髓中原始和幼稚细胞>30%(非红系细胞),原单核细胞
(Ⅰ+Ⅱ型)<80%
红白血病(M6) 骨髓中红细胞系>50%,且常有形态学异常的原粒细胞
(Ⅰ+Ⅱ型)(或原始+幼单核细胞)>30%;血片中原粒
(Ⅰ+Ⅱ型)(或原单)细胞>5%,骨髓非红系细胞中原粒
细胞(或原始+幼单核细胞)>20%。
巨核细胞白血病(M7)
未分化型 外周血有原巨核(小巨核)细胞;骨髓中原巨核细胞>30%,
原巨核细胞有组化电镜或单克隆抗体证实;骨髓造血细胞少
时往往干抽,活检有原始和巨核细胞增多,网状纤维增加。
分化型 骨髓及外周血中以单圆核和多圆核病态为主。
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3.免疫学、细胞遗传学检查:对某些难于区别的白血病,测定免疫学膜标志或细胞遗传学有一定的意义。
(1)ANLL(表5-3,4)
表5-3 ANLL膜标志与与FAB分型
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抗体 M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7
HLA-DR + + - + + +/- +/-
CD34 + +/- - +/- +/- - +/-
CD33 + + + + + +/- +/-
CD13 +/- + + + + - 未报告
CD14 - +/- - + + - 未报告
CD15 - + +/- + + +/- 未报告
血型糖蛋白A - - - - - + -
血小板GP - - - - - - +
Ⅱb/Ⅲa/Ⅰb
(J15、AN51、C17)
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表5-4 ANLL的细胞遗传学分型
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核 型 FAB形态 细胞遗传学建议名称
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t(8;21) (q22;q22) M2 M2/t (8;21)
t(15;17) (q22;q21) M3 M3/t(15;17)
t/del(11)(q23) M3a(M3b,M4) M3a/t(11q)
inv/del(16)(q22) M4ED M4ED/inv(16)
t(9;22)(q34;q11) M1(M2) M1/t(9;22)
t(6;9)(p21-22;q34) M2或M4伴嗜硷注细胞增多 M2/t(6;9)
inv(3)(q21;q26) M1(M2,M4,M7)伴血小板增多 M1/inv(3)
t(8;16)(p11;p13) M5b伴吞噬细胞增多 M5b/t(8;16)
t/del(12)(p11-13) M2伴嗜硷粒细胞增多 M2Baso/t(12p)
+4 M4(M2) M4/+4
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(2)ALL:ALL按免疫分型可分为非T细胞型与T细胞型两大类(表5-5,6)。细胞遗传学也分为B细胞系和T细胞系(表5-7,8)
表5-5 非T-ALL型
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型 别 HLA-DR CD9 CD10 CD19 CD20 CY^u smig
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普通型 + +/- + +* +/- - -
未分化者
前、前B型 + +/- - + - - -
B祖细胞型** + +/- - - - - -
前B型 + +/- +/- +/- +/- + -
B细胞型 + +/- -/+ +/- +/- - +
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注*少部分病例CD19 **CD33、CD12、CD14、CD15、CD41
表5-6 T-ALL型
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型 别 CD1 CD2 CD3 CD4 CD8 CD5 CD7 CYCD3
Ⅰ - +/- - - - +/- + +
Ⅱ +/-* + -** +/- +/- +/- + +
Ⅲ - + + +/- +/- + + +
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注*CD-1时,CD+4,CD8+,CD1+时可有CD4-,CD8-
**偶有CD3+,但百分率低。
表5-7 B细胞系ALL细胞遗传学分型
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细 胞 标 志 FAB
亚型与核型 ______________________________________________________
CD19 TdT 1a CD10 CyIg SmIg 形态学
(B4) C(ALLA)
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早B-前体-ALL* + + + - - - L1、L2
早B-前体-ALL
t (4;11)
早B-前体-ALL**
t (9;22)
普通型-ALL + + + + - - L1、L2
CALL,6q-
CALL
CALL
t或del(12p)
CALL t (9;22)
前B-ALL + + + +… + - L1
前B-ALL t (1;19)
前B-ALL t (9;22)
B细胞ALL + - + +/- -/+ +… L3
B细胞ALLt (8;14)
B细胞ALLt (2;8)
B细胞ALLt (8;22)
B细胞ALL6g-
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注:*过去名为裸细胞-ALL
* * t(9;22)在T细胞ALL也少见
* * * 很少数病例CALLA抗原为阴性
* * * *单个轻链
+阳性细胞比对照>10%
4.中枢神经系统血白病:当病人有中枢神经系统症状和体征,尤其颅内压增高的症状和体征,应考虑可能有中枢神经系统血白病。行腰椎穿刺,如果脑脊液压力>0.02kPa、白细胞数>0.01×10^9/L、蛋白>450mg/L(或潘氏试验阳性),尤其涂片时见到白血病细胞即可确诊。少数病人可无症状,但有脑脊液改变,应诊断为中枢神经系统白血病。只有单项脑脊液压力增高,暂不做确定诊断,继续动态观察。对有症状而无脑脊液改变者,特别是颅神经、脊神经或神经根受累的症状和体征,排除其他原因,经抗中枢神经白血病治疗症状明显改善者,也可确诊为中枢神经系统白血病。
表5-8 T细胞遗传学分型
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亚型与核型 细胞标志* FAB
________________________________ 形态学
CD7 CD2 TdT
(E-受体)**
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早期T-前体ALL + - + L1、L2
早期T-前体ALLt
或del(9p)
T-细胞ALL*** + + + L3、L2
T-细胞ALLt(11;14)
T-细胞ALL,6q-
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注:* 少数病例(6%-10%)可有Ia及/或CALLA表达
** 用单克隆抗体或E-玫瑰花结
*** 有些病例对胸腺皮质标志(CD1或T6)也可阳性
二、慢性白血病
(一)慢性粒细胞白血病
1、概说:慢性粒细胞白血病(CML)是一种起源于多能造血干细胞的恶性增生性疾病,在我国其发病率仅次于急粒和急淋而居第三位,在白血病中约占20%。
2、诊断:
(1)起病缓慢,早期多无症状,多数患者往往因查体或其他疾病就诊时发现。
(2)疲倦、乏力、纳差、低热、多汗、消瘦,晚期有贫血、出血及感染。
(3)脾脏中度至极度肿大,胸骨压痛。
(4)白细胞计数增高,可达几万、数十万以上。分类以中、晚幼粒细胞为主,嗜碱性及酸性粒细胞增多。红细胞和血红蛋白随病情进展逐渐减少。血小板早期正常或增多,晚期减少。
(5)骨髓呈极度增生,分类与血象大致相同,但左移更加明显,原粒和早幼粒细胞>10%。幼红细胞和巨核细胞早期增生活跃,晚期则增生受抑。可伴有程度不同的骨髓纤维化。
(6)中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)活性明显降低,积分值减少。
(7)90%以上的患者具有特异性的Ph标记染色体;RT/PCR技术可检测出abl/bcr融合基因。
(8)血清维生素B12浓度及血清维生素B12结合力显著增高。
(9)注意与类白血病反应、骨髓纤维化症相鉴别。
(10)慢性粒细胞白血病终末期约75-85%患者发生急性变,急变后多于3-6个月内死亡。急性变常有下列特征:
①原因不明的高热,抗生素治疗无效,同时伴有骨、关节痛,胸骨压痛明显。
②脾脏迅速肿大,淋巴结突然肿大。
③贫血进行性加重,出血加剧。
④对白消安等原用药物出现抗药性。
⑤外周血中原始细胞>20%;骨髓中原始细胞>30%。
⑥中性粒细胞碱性磷酸酶活性转为正常,积分增高。
⑦除Ph染色体外,又出现新的染色体异常。
慢粒病程在1年半以上,若出现上述2项以上征象,提示由加速期向急变期转化。急性变后的细胞形态学通常为急粒变,约10-30%为急淋变,极少数可为急粒及急淋混合变、急单变、红白血病变等。
(二)慢性淋巴细胞白血病
1、概说:慢性淋巴细胞白血病(CLL)系单株具有免疫缺陷的小淋巴细胞恶性增殖性疾病。95%为B淋巴细胞型,T细胞型少见,裸细胞型罕见。
2、诊断:
(1)多发病于中老年人,起病缓慢,症状轻微,不少病例是在偶然血液检查或体检时发现的。最常见症状是全身性淋巴结肿大,多见于颈部、腋下、腹股沟等处。脾脏轻度或中度肿大,或肝肿大,部分有皮肤浸润,如结节、红皮病等。
(2)白细胞(20-100)×10^9/L不等,以(50-60)×10^9/L者多见,80-99%为成熟小淋巴细胞,偶见幼稚淋巴细胞(<10%)。早期贫血轻,以后渐加重。晚期血小板常减少。
(3)骨髓增生明显活跃或极度活跃,成熟淋巴细胞占50-90%,原始及幼稚淋巴细胞<10%。粒系、红系、巨核系细胞生成受抑。
(4)正常免疫球蛋白减少,极易发生感染,尤其是上呼吸道感染及肺炎。
治疗原则:
一、急性白血病
(一)对症处理 包括控制感染、出血、高尿酸血症及改善贫血,目的在于稳定病情。准备特异治疗。
1.感染 加强护理,注意个人卫生和环境卫生,有条件可置无菌层流室。发生感染时应给予有效抗生素,粒细胞减少者应输注白细胞悬液。
2.出血 多为血小板减少所致,可给予肾上腺皮质激素,重者应输注血小板悬液。发生弥散性血管内凝血时,即按本症处理。
3.高尿酸血症 多见于白细胞计数超过100×10^9/L者。如果病情允许,立即化疗以减少白细胞数;若病情不允许,可行白细胞剔除治疗。同时口服别嘌呤醇0.2g,3次/天;碳酸氢钠1g,3次/天,口服。
4.贫血 对贫血严重者,特别出现贫血危象者,应给予输血,以改善贫血症状。
(二)特殊治疗
1.诱导缓解 主要为化疗,有时尚需佐以放射治疗,目的是使白血病细胞由10^11-12降至10^6-8或以下,达到临床完全缓解。
(1)急性淋巴细胞白血病:目前多采取联合化疗方案,常用的药物如下表。在每一疗程结束后,一般休息2-3周,连用4-6个疗程。
急性淋巴细胞白血病常用的化疗方案
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方案名称 药 物 一般剂量和用法
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VAP 长春新硷 1-2mg iv,第1、8、15、21天
门冬酰胺酶 100-200U/kg iv,每周3次,第3天开始用,共9次
强的松 30-40mg/(m2·d)口服,第1-28天
VDP 长春新硷 1-2mg iv,第1、8、15、21天
柔红霉素 40mg/周 iv,第2、9、16、22天
强的松 30-40mg/(m2·d)口服,第1-28天
VMP 长春新硷 1-2mg iv,第1、8、15、21天
6-巯嘌呤 150mg/d,口服,第1-28天
强的松 30-40mg/(m2·d)口服,第1-28天
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(2)急性非淋巴细胞白血病:常用的联合化疗方案如下表。一般休息7-14天,连用4-6个疗程。
急性非淋巴细胞白血病常用的化疗方案
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方案名称 药 名 一般剂量和用法
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HOAP 高三尖杉酯硷 3-4mg/d iv 第1-7天
长春新硷 2mg iv 第1天
阿糖胞苷 50mg/12小时 iv 第1-7天
强的松 30-40mg/d 口服 第1-7天
DA 柔红霉素 0.5mg/(kg·d) iv 第1、4天
阿糖胞苷 100mg/d iv 第1-5天
COAP 环磷酰胺 200mg iv 或口服 第1、3、5、7天
长春新硷 2mg iv 第1天
阿糖胞苷 50mg/12小时 iv 第1-7天
强的松 30-40mg/d 口服 第1-7天
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(3)急性早幼粒细胞白血病:除可用急性淋巴细胞白血病化疗方案外,还可采用全反式维甲酸治疗,常用剂量为20mg,3次/d,口服,连用1-1.5个月,大多可获临床完全缓解。但临床缓解后,需采用急性淋巴细胞白血病化疗方案进行化疗,以防复发。
(4)诱导分化疗法:对不适宜化疗进行诱导缓解的病,可采用本法,如α-羟基-D3(6mg/d,6个月)、小剂量阿糖胞苷配合干扰素(α-干扰素300万u/(m2·d),每周3次,阿糖胞苷10mg,2次/d,均肌注,共21天,休息7-10天,连用4-6个疗程)、5氮-2-脱氧胞核苷(45mg/m2,静脉滴注,分3次,每次4小时,3天为一疗程,5-7周重复一次,共6-8个疗程)等;部分病人可获得完全缓解或部分缓解。
2.难治性急性白血病的治疗
(1)难治的标准:
①两个疗程强烈化疗未达完全缓解;
②完全缓解后六个月内复发;
③完全缓解六个月以上复发对强烈化疗无效;
④两次以上复发者。
(2)对策(见下表):可在化疗同时,配合应用酮康唑、环孢菌素A、异搏停、LAK细胞或自然杀伤细胞(NK细胞),以增强白血病细胞对化疗药物的敏感性。
3.巩固与维持治疗
(1)急性非淋巴细胞白血病:诱导缓解成功后,应进行巩固与维持治疗。可采用贯序疗法,一般至少进行六个疗程。六个疗程后,可继续化疗或停止化疗。
难治性急性白血病治疗方案
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方案名称 药 物 剂量与用法
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大剂量阿糖胞苷 阿糖胞苷 3g/M2,iv,q12h, 6-12次
大剂量阿糖胞苷+ 阿糖胞苷 3g/M2,iv,q12h, 共8次
米托蒽醌 米托蒽醌 12mg/(M2·d),iv,q12h,第3,4,5天
大剂量阿糖胞苷+ 阿糖胞苷 2g/M2,iv,q12h, 第1-5天
鬼臼乙叉甙 鬼臼乙叉甙 100-200mg/d,iv, 第1-5天
大剂量阿糖胞苷+ 阿糖胞苷 2g/(M2·d),iv,3小时,第1-3天
去甲基柔红霉素 去甲基柔红霉素 12mg/(M2·d),iv 第1-3天
阿克拉霉素+ 阿克拉霉素 60mg/(M2·d),iv 第1-5天
鬼臼乙叉甙 鬼臼乙叉甙 100mg/(M2·d),iv 第1-5天
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(2)急性淋巴细胞白血病:缓解后应继续进行3年的维持治疗,多采用序贯疗法,但化疗期间可随缓解期的延长而延长。
4.中枢神经系统白血病的防治 对并发中枢神经系统白血病者,应立即给予氨甲喋呤10mg,用脑脊液稀释并加地塞米松10mg,鞘内注射,隔日一次,直到脑脊液正常。为了巩固疗效仍需继续鞘内注射3-5次,每周一次,以后每6周一次,或予以颅脑、脊髓照射。
5.骨髓移植 目前仍还处于研究、试用阶段,年龄在45岁以下,已由化疗取得初次安全缓解的病例,如有适合供体(或自体),可考虑进行异体(或自体)骨髓移植。
二、慢性白血病
(一)慢性粒细胞性白血病。慢粒的自然病程一般为3-5年,现有的治疗多数仅能暂时改善症状、减轻痛苦,与未治者相比,生存期延长不多。因此,对于白细胞轻度增多的无症状者,无需紧急治疗。
1、化学治疗:
(1)白消安(马利兰):是一种烷化剂,可使CML慢性期患者获得血液学缓解,但并不能抑制Ph阳性细胞克隆,单用白消安不能防止急性变或延长患者的慢性期,长期使用或过于积极的治疗,易促使慢粒提前发生急变,所以目前临床已较少使用。常用剂量4-6毫克/日,顿服或分2-3次口服,每周查血象1次,白细胞下降至原来的一半时,剂量减半,当白细胞降至(10-15)×10^9/L时,停药观察。如有上升,可用小剂量间歇维持。
(2)羟基脲:是一种核糖核酸还原酶抑制剂,属周期特异性药物,适用于慢性期、加速期及准备作骨髓移植的患者。羟基脲的作用较白消安迅速,但持续时间短,因此用药期间需经常检查血象,以调节药物剂量。常用剂量为2-4克/日,分2次,口服;取得血液学缓解后改为0.5-1.0克/日,口服维持。
(3)其他药物:包括二溴甘露醇、6-巯基嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、多潘、靛玉红及异靛甲等,上述药物均可使CML达到一定程度的血液学缓解,但疗效均不及羟基脲和白消安。
(4)联合化疗:多种药物联合强烈化疗也用来治疗CML,以达到消灭Ph阳性克隆,延长缓解期。其中应用最多的是COAP方案,联合化疗具有血液学缓解出现快之特点,但缓解持续时间短,也未能减少进入加速期及急性变的发生率。
2、干扰素:单用IFN-α可使70-80%的慢粒早期患者获得血液学缓解,细胞遗传学反应率为40-60%,其中25%的患者获得完全细胞遗传学缓解。IFN-α通常采用300万-600万单位,皮下或肌内注射,隔日1次,Ph(+)细胞完全抑制平均需22个月,部分抑制平均需18个月,其疗效与CML的临床分期及剂量有关,故要及早应用,剂量宜大。IFN-α尚可与羟基脲、阿糖胞苷(每天20毫克/米2,皮下注射,每月用10天)、三尖杉酯碱等药物联合应用。
3、放射治疗:包括脾区照射、全身照射、核素32P体内照射和体外血液照射等。脾区照射可缩小脾脏及降低白细胞数,但贫血(Hb<70g/L)、出血及疑有急变者列为禁忌。32P可口服或静注,方法简便,但疗效不及前者。
4、白细胞清除术:使用连续流动式血细胞分离机施行白细胞清除术,可使外周血白细胞数降低,脾脏缩小,症状改善,但骨髓不出现缓解。适宜于需要及时治疗的孕妇和出现威胁生命的血小板增多,白细胞增多及白血病细胞淤滞,或收集干细胞低温保存,以便在疾病后期供移植用。
5、造血干细胞移植:异基因骨髓移植(allo-BMT)是治愈慢粒最有希望的手段。据统计,CML慢性期的异基因骨髓移植,3-5年的无病存活率为40-70%,复发率约20%,显然高于加速期或急变期。因此,对年龄适合又有HLA相合的同胞供髓者,异基因骨髓移植应是CML的首选治疗。近年来,随着自体干细胞移植(ASCT)技术的改进及骨髓体外净化技术的研究进展,采用ASCT治疗慢粒,将为无机会进行allo-BMT的患者提供能够获得长期生存乃至治愈的机会。
6、慢粒急变的治疗:急变期应按急性白血病治疗,其化疗方案应根据急变类型而定。单一药物(6-MP、羟基脲、二溴甘露醇等)治疗,仅可取得暂时性血象改善,联合化疗的疗效亦远较急性白血病为差。急淋变时可用VP、VDP或VDLP方案;非急淋变者可选用HA或HAOP方案。如有慢性期深低温保存的骨髓或外周血干细胞,可进行自体骨髓移植或自体外周血干细胞移植。
(二)慢性淋巴细胞白血病:本病病程长短不一致,短者1-2年,长者10年以上。治疗目的在于改善症状,轻、中度淋巴细胞增多以定期观察、对症治疗为主,不适宜的治疗反而会使病情加重。
1、化学药物治疗:
(1)苯丁酸氮芥(瘤可宁、CB1348)为首选药物,常用量为6毫克/日,口服,用药4-6周,待白细胞降至10×10^9/L左右时改用维持量,每日或隔日1-2毫克,口服,使白细胞保持在10×10^9/L左右。同时并用泼尼松(20-60毫克/日,口服)可提高疗效。
(2)也可用环磷酰胺、氟哒拉滨单磷酸盐(Fludarabine monophosphate)、2-氯脱氧腺苷(chlorooxyadenosine)、脱氧肋间型霉素(Deoxycoformycin,又称戊咪二氮卓)等药物。
2、放射治疗:有明显淋巴结肿大、巨脾者可考虑深部X线、60钴局部照射,对化疗无效者,可用核素32P治疗。
3、其他治疗:低丙种球蛋白血症而反复感染者,可定期给予注射丙种球蛋白。贫血、血小板减少者,可用蛋白同化激素或丙酸睾酮。伴顽固性自身免疫性溶血性贫血或血小板减少者,糖皮质激素或脾区放疗无效,可考虑脾切除术。
一、急性白血病医嘱
(一)急性淋巴细胞白血病(ALL)
长 期 医 嘱
内科护理常规
一级护理
高蛋白饮食
病重
或病危
长春新碱 2毫克
灭菌生理盐水20毫升
静注 第1、8、15、22日各1次
盐酸柔红霉素 60毫克
葡萄糖氯化钠注射液250毫升
静滴 1次/日 第1-3日
L-门冬酰胺酶 10000单位
5%葡萄糖液 250毫升
静滴 1次/日 第19-28日
醋酸泼尼松 60毫克 1次/日
康泉 3毫克
灭菌生理盐水100毫升
静滴 1次/日 化疗前
或昂丹司琼(枢复宁)8毫克
灭菌生理盐水100毫升
静滴 1次/日 化疗前
多潘立酮 10毫克 3次/日
临 时 医 嘱
血常规
骨髓穿刺检查
髓片细胞化学染色
过氧化物酶染色
苏丹黑B染色
糖原染色
酯酶染色(氯乙酸酯酶,
醋酸萘酯酶及氟化钠抑制试验,
酸性非特异性酯酶)
末端脱氧核苷酸转移酶(TdT)活性测定
单克隆抗体技术进行白血病免疫学分型
免疫球蛋白基因重排和TCR检测
染色体核型分析
肝功能
肝炎病毒抗原抗体系统、MCV-DNA检测
血糖
肾功能
血清钾、钠、氯
血液及其他体液致病菌培养+药敏试验(发热时)
APTT、PT、纤维蛋白原、FDP、D-二聚体测定
胸部X线摄片
心电图
B型起声检查肝、胆、脾
腰椎穿刺及脑脊液常规、生化检查,
细胞染色镜检
注(1)本医嘱列举的VPAH方案,具体用法如下:硫酸长春新碱(VCR)2毫克静注,第1、8、15、22日各1次;盐酸柔红霉素(DNR)60毫克静滴,第1-3日,第15-17日视骨髓穿刺结果酌情用药;醋酸泼尼松(Pred)60毫克口服,第1-14日,第15日起减量;L-门冬酰胺酶(L-ASP)10000单位静滴,第19-28日。第28日作骨髓穿刺检查,如原始淋巴细胞加幼稚淋巴细胞≥5%,不论骨髓增生活跃或低下,应尽早开始第2疗程。
(2)标危组ALL病人可采用VMP方案,用法:VCR2毫克,第1、8、15日各1次;巯嘌呤毫克,3次/日,口服,第1、3周;Pred每日60毫克口服,第1-21日。
(3)缓解后治疗。病人获完全缓解后,需巩固2-4个疗程,用原方案或其他有效药物组成的联合化疗方案。以后可用6-MP、MTX、CTX等单药持续或多药序贯维持治疗。也可以DOP(DNR+VCR+Pred)、COAP(CTX+VCR+Ara-C+Pred)、VAMP(VCR+Ara-C+6-MP+Pred)等方案间歇序贯维持治疗。
(4)完全缓解后应尽早进行中枢神经系统白血病预防,可用鞘内注射MTX8-12毫克/米2,每周1-2次,连用4-6次,以后每隔8-12周重复1次,可维持1-3年。
(5)上述各化疗方案,60岁以上病人应根据全身情况选用方案及剂量。
(6)化疗药物对骨髓有抑制作用,要注意定期检查血常规和骨髓穿刺检查。粒细胞缺乏时用G-CSF或GM-CSF 300微克,皮下注射,1次/日,可促进中性粒细胞恢复,减少感染。严重贫血和血小板减少时,可输全血,浓缩红细胞或血小板悬液。
(7)粒细胞缺乏并发感染时处理方法同“急性粒细胞缺乏”节。
(8)造血干细胞移植,可进行自体或异基因骨髓移植和外周血干细胞移植。
(二)急性非淋巴细胞性白血病(ANLL)
内科护理常规
一级护理
高蛋白饮食
病重
或病危
住隔离室治疗
或无菌层流室治疗
口腔护理
盐酸柔红霉素 60毫克
葡萄糖氯化钠注射液250毫升
静滴 1次/日 第1-3日
或伊达比星 15毫克
葡萄糖氯化钠注射液250毫升
静滴 1次/日 第1-3日
阿糖胞苷 200毫克
5%葡萄糖液500毫升
静滴 1次/日 第1-7日
康泉 3毫克
灭菌生理盐水100毫升
静滴 1次/日 化疗前
或昂丹司琼(枢复宁)8毫克
灭菌生理盐水 100毫升
静滴 1次/日 化疗前
多潘立酮 10毫克 3次/日
临 时 医 嘱
血常规、网织红细胞计数
尿、粪常规
骨髓穿刺检查
髓片(细胞化学染色:
过氧化物酶染色
苏丹黑B染色
氯乙酸萘酯酶
醋酸萘酯酶及氟化钠抑制试验)
单抗技术进行白血病免疫学分型
染色体核型分析
肝功能
肝炎病毒抗原抗体系统、MCV-DNA检测
血糖
肾功能
血清钾、钠、氯
血清、尿溶菌酶测定
血液及其他体液致病菌培养+药敏试验(发热时)
APTT、PT、纤维蛋白原、FDP、D-二聚体测定
胸部X线摄片
心电图
B型超声检查肝、胆、胰、脾
请眼科会诊作眼底检查
注:1、按FAB分型,ANLL可分为M1-M7型,除M3型外,各型ANLL化疗方案可选用DA方案或IA方案。
①DA方案用法:DNR 30-70毫克/米2静滴,1次/日,第1-3日;Ara-C 100毫克/米2静滴,1次/12小时,共7-10日。
②IA方用法:伊达比星8-12毫克/米2,Ara-C用法同上。
其他方案如HA用法:高三尖杉酯碱(HHRT)4毫克(或三尖杉酯碱6毫克)静滴,1次/日,第1-7日;Ara-C剂量和用法同上。亦可将DA和HA方案交替使用。60岁以上病人,应根据全身情况决定化疗方案及剂量、用药天数。
2、高白细胞性急性白血病,即外周血白细胞数>100×10^9/升,化疗前先行降低白细胞至50×10^9/升以下,方可开始常规诱导治疗,其措施有:
①白细胞减除术,利用血细胞分离机迅速降低循环血中的白细胞数;
②羟基脲2克口服,2次/日,连用3日,同时服别嘌呤醇100毫克,3次/日。
3、缓解后治疗:获完全缓解(CR)后,应及早进行巩固强化治疗,方式有:
①用原诱导缓解方案巩固2个疗程;
②以中大剂量Ara-C 为主的方案进行早期强化治疗2个疗程左右;
③采用与诱导缓解无交叉耐药的二线药物组成新方案;
④上述三种方式的组合,进行序贯治疗。
急性非淋巴细胞性白血病是否需维持治疗意见不一,多数主张在强烈诱导缓解及缓解后治疗,可不必再维持治疗。
4、造血干细胞移植,可进行自体或异基因骨髓移植和外周血干细胞移植。
5、粒细胞缺乏并发感染时处理方法同“急性粒细胞缺乏”节。
6、出血及其处理参见“急性早幼粒细胞白血病”注4。
(三)难治性复发性急性白血病
长 期 医 嘱
内科护理常规
一级护理
高蛋白饮食
病重
或病危
或无菌层流室治疗
口腔护理
阿糖胞酐 2克
葡萄糖生理盐水500毫升
静滴 1次/12小时
3小时滴完 第1-3日
米托蒽醌 15毫克
葡萄糖生理盐水250毫升
静滴 1次/日 第1-3日
康泉 3毫克
灭菌生理盐水100毫升
静滴 1次/日 化疗前
或昂丹司琼(枢复宁)8毫克
灭菌生理盐水100毫升
静滴 1次/日 化疗前
多潘立酮 10毫克 3次/日
维生素B6 200毫克
5%葡萄糖液500毫升
静滴 1次/日
甘草酸二胺(甘利欣)30毫升
5%葡萄糖液500毫升
静滴 1次/日
临 时 医 嘱
血常规、网织红细胞计数
骨髓穿刺检查
髓片(细胞化学染色:
过氧化物酶染色
氯乙酸萘酯酶
醋酸萘酯酶及氟化钠抑制试验)
单抗技术进行白血病免疫学分型
多聚酶链反应(PCR)检测融合基因
流式细胞术(FCM)检测MDR
染色体核型分析
肝功能
肝炎病毒抗原抗体系统检测
肾功能及血尿酸测定
血清钾、钠、氯
血清、尿溶菌酶测定
血液及其他体液致病菌培养+药敏试验(发热时)
APTT、PT、纤维蛋白原、FDP、D-二聚体测定
胸部X线摄片
心电图
B型超声检查肝、胆、胰、脾、腹腔淋巴结
请眼科会诊作眼底检查
血型
注:
1、难治性或复发性ALL和急性髓性细胞白血病(AML)可以中剂量或大剂量阿糖胞苷(ID/HDAC)为主的方案治疗,1-3克/米2,1次/12小时,连用3-6日,总剂量不超过18-20克为宜。包括:
①单一ID/HDAC;
②ID/HDAC与米托蒽醌(NVT)联用,NVT10毫克/米2,静滴,1次/日,第1-3日,或第3、4、10、11日各1次;
③ID/HDAC与依托泊苷(VP-16)联用,VP-16 100-120毫克/米2,静滴,1次/日,第1-3日;
④ID/HDAC+L-门冬酰氨酶6000单位/米2,静滴,第2-4日;
⑤ID/HDAC+胺苯吖啶(AMSA)50-60毫克/米2,静滴,第1-5日。
其他如ID/HDAC+伊达比星,或与NVT联合+VP-16、AMSA、蒽环类药物联合均可试用。
2、60岁以上老年病人,Ara-C剂量以0.5克/米2静滴,1次/12小时,连用4日为宜。
3、HDAC及含HDAC的联合化疗方案,主要的毒副作用为骨髓抑制、粘膜炎、神经毒和肺损害等,应采取以下措施防治:
①化疗前3日给予诺氟沙星、氟康唑预防肠道感染;
②接受HDAC同时,给予维生素B6 200毫克,每日静滴1次,连用10日;
③可的松眼液每日4次点眼,连用10日;
④G-CSF/GM-CSF 150-300微克,皮下注射,1次/日,化疗结束后用至中性粒细胞绝对值>1.0×10^9/升。
严重贫血或血小板减少时,可给予输全血,浓缩红细胞或血小板悬液。
4、难治性或复发性ALL,还可用大剂量甲氨蝶呤(MTX)治疗,用法:MTX1000-2000毫克/米2,持续静滴24小时,静滴完毕12小时后,给予亚叶酸钙解救,剂量为MTX的10%左右,分6-8次给予。同时,给予亚叶酸钙溶液(0.9%氯化钠注射液500毫升+亚叶酸钙12毫克)漱口。治疗前给予5%碳酸氢钠250-500毫升静滴碱化尿液。间隔10-14日化疗1次。
5、粒细胞缺乏并发感染时处理方法同“急性粒细胞缺乏”节。
(四)急性早幼粒细胞白血病(APL)
长 期 医 嘱
内科护理常规
一级护理
高蛋白饮食
病重
或病危
住隔离室治疗
或无菌层流病房治疗
口腔护理
全反式维A酸 20毫克 3次/日
或三氧化二砷 10毫升
5%葡萄糖液 300毫升
静滴 1次/日>4小时滴完
第1-28日
胸腺肽 20毫克
5%葡萄糖液 250毫升
静滴 1次/日
临 时 医 嘱
血常规、网织红细胞计数
骨髓穿刺检查
髓片(细胞化学染色:
过氧化物酶染色
氯乙酸萘酯酶
醋酸萘酯酶及氟化钠抑制试验)
单抗技术进行白血病免疫学分型
检测染色体t(15;17)
多聚酶链反应(PCR)检测/PML-(RARα)基因
肝功能
肝炎病毒抗原抗体系统检测
肾功能
血清钾、钠、氯
血清、尿溶菌酶测定
血液及其他体液致病菌培养+药敏试验(发热时)
APTT、PT、纤维蛋白原、FDP、D-二聚体测定
胸部X线摄片
心电图
B型超声检查肝、胆、胰、脾、腹腔淋巴结
请眼科会诊作眼底检查
血型
注:
1、全反式维A酸(ATRA)是治疗APL(ATRA)是治疗APL(WBC<3.0×10^9/升)首选药物。用法:每日40-60毫克,口服,分2-3次,平均1个月左右达骨髓缓解。但需注意,在ATRA治疗中,出现外周血白细胞数及早幼粒细胞明显增多,可能致使肺、心、肾受损,出现发热、呼吸窘迫、组织水肿、渗出、心力衰竭和肾衰竭等危急征象(称维A酸综合征和维A酸相关综合征)。故治疗中白细胞上升>20×10^9/升,可采用羟基脲0.5克,每日2-3次口服,或用DA方案,同时减少ATRA剂量。
2、APL也可采用化疗或与ATRA合用的治疗方式。化疗方案可选择DA、HOAP(高三尖杉酯碱+长春新碱+Ara-C+Pred)等化疗联合方案。三氧化二砷对初治或复治APL均有良好效果。
3、ATRA和三氧化二砷治疗APL发生DIC很少,可并用小剂量肝素预防,每次10-20毫克皮下注射,每日1-2次。
4、由于血小板数量减少和功能障碍所致出血,可输浓缩血小板。局部出血用以下办法:
(1)鼻出血:前额部冷敷,碘仿纱条堵鼻,或浸于每毫升含凝血酶50-100单位的生理盐水堵鼻。
(2)齿龈出血:0.3%过氧化氢轻揩血迹,再用碘甘油涂齿龈缘,或用浸有凝血酶之棉球压迫齿龈缘。
(3)胃肠出血:
①云南白药口服;
②口服或灌注含凝血酶50-500单位/毫升溶液,每次500-2000单位,每6小时1次。
(4)子宫出血或月经过多:丙酸睾酮50-100毫克、已烯雌酚2毫克、黄体酮20毫克三联肌注,每日1次,连用3日。
(5)泌尿道出血:慎用氨甲苯酸等抗纤溶剂。
5、ATRA治疗APL获得CR后,须用下列方案行缓解后治疗:
①第1个月HOAP或DA方案化疗2疗程;
②第2个月ATRA40毫克,每日分次口服1个月;
③第3个月6-MP50毫克口服,每日2次。MTX15毫克静注,每周1次。
上述3个方案序贯进行。
★急性白血病[输液组方]
(一)急性淋巴细胞性白血病
[输液组方]
1.诱导化疗方案
(1)0.9%氯化钠注射液 20ml
长春新碱针 2mg
静脉注射,qw,第1天
(2)0.9%氯化钠注射液 20ml
柔红霉素针 40mg
静脉注射,qw,第1-3天;第15-17天
(3)泼尼松片 5mg×l00
200mg,po,bd
2.巩固强化方案
(1)0.9%氯化钠注射液 20ml
环磷酰胺针 0.4g
静脉注射,第1天
(2)0.9%氯化钠注射液 2ml
阿糖胞苷针 50mg
肌内注射,q8h,第l-7天
(3)5%葡萄糖注射液 250ml
足乙苷针 0.1g
静脉滴注,5-7d
3.中枢神经系统白血病防治
(1)脑膜白血病治疗
0.9%氯化钠注射液 20ml
甲氨蝶呤针 10mg
地塞米松针 2.5 mg
鞘内注射,qd
(2)脑膜白血病预防(在诱导期内)
1)0.9%氧化钠注射液 20ml
甲氨蝶岭针 0.2g
静脉注射,q6d
2)5%葡萄糖注射液 500ml
甲氨蝶呤针 0.2g
静脉滴注,q6d
4.再诱导治疗:原诱导方案再用4-8周,完成上述整个疗程约半年时间,可停用化疗,或用维持治疗。
5.维持治疗方案
(1)0.9%氯化钠注射液 20ml
甲氨蝶呤针 10-15mg
静脉注射,sos
(2)巯嘌呤片 50mg×l00
50mg,po,tid
(二)急性非淋巴细胞性白血病
[输液组方]
1.诱导化疗方案(任选下列两方案之一)
(1)5%葡萄糖注射液 500ml
三尖杉针 4mg
静脉滴注,qd×7d
0.9%氯化钠注射液 4ml
阿糖胞苷针 50mg
肌内注射,q8h×5-7d
(2)0.9%氧化钠注射掖 20ml
柔红霉素针 40mg
静脉注射,qd×3d
0.9%氯化钠注射液 4ml
阿糖胞苷针 50mg
肌内注射,q8h×5-7d
2.巩固强化方案:同上诱导化疗两方案,交替使用。
3.难治或复发急性白血病治疗
(1)5%葡萄糖注射液 250ml
米托葸醌针 5mg
静脉滴注(30-90min滴完),3-5d
5%葡萄糖注射液 500ml
阿糖胞苷针 0.1 g
静脉滴注,q12h×7d
(2)5%葡萄糖注射液 250ml
阿柔比星针 20mg
静脉滴注,qd×5,第l-5天
5%葡萄糖注射液 250ml
足乙苷针 0.1g
静脉滴注.qd×5,第l-5天
二、慢性白血病医嘱
(一)慢性粒细胞性白血病(CML)
长 期 医 嘱
内科护理常规
二级护理
高蛋白饮食
羟基脲 1克 3次/日
或异靛甲 50毫克 3次/日
重组IFN-α-2b 300万单位 肌注 1次/日
多潘立酮 10毫克 3次/日
临 时 医 嘱
血常规、网织红细胞计数
骨髓穿刺检查
骨髓活检
中性粒细胞碱性磷酸酶活性测定
染色体核型分析(Ph染色体)
多聚酶链反应(PCR)检测ber/abl基因
单克隆抗体进行急变期白血病细胞免疫分型
肝功能
肝炎病毒抗原抗体系统检查
肾功能及血尿酸
血糖
血清钾、钠、氯
B超检查肝、脾、胆、胰及腹腔淋巴结
胸部X线摄片
心电图
注:
1、CML临床分三期,即慢性期、加速期和急变期。各期治疗不尽相同,本治疗方法针对慢性期。
2、慢性期治疗:
(1)单药治疗时,首选羟基脲每日20-50毫克/千克,分次口服,待白细胞下降后减量,直至达到血液学缓解。该药在体内周期较短,缓解后用0.5-1.0克/日维持。对CML加速期也有效。
(2)重组IFN-α-2b 2×10^6-5×10^6单位/米2,皮下注射或肌注,1次/日。此外天然干扰素、干扰素-γ等均可用于治疗CML。
(3)重组IFN-α-2b+化疗:重组IFN-α-2b剂量和用法同前,羟基脲每日维持量口服,连用20日,继之Ara-C20-50毫克,静滴或皮下注射,1次/日,连用10日,每月重复1次,有学者认为可使70%达血液学缓解(CHR),50%Ph染色体转阴。
(4)联合化疗对慢性期可试用,如COAP方案:VCR 1毫克/米2,静注,第1日;环磷酰胺(CTX)500毫克/米2,静注,第1日;Ara-C 100毫克/米2,一日分2次静注或皮下注射,共5日。Pred 100毫克,每日1次口服,共5日。
3、加速期治疗:羟基脲剂量加大或用其他未用过的药物,也可用干扰素加羟基脲和6-MP。原则上要采取更强的措施,并须密切观察急变的可能。
4、急变期治疗:首先要确定急变期细胞类型。
(1)ALL变:可用COAP、VDP(VCR或VDS+DNR+Pred)、VDLP(VCR或VDS+DNR+ASP+Pred)方案。
(2)AML变:可采用难治性复发性AML的诱导化疗方案如:HDAC+IDA(伊达比星)、HADC与其他药物NVT或VP-16等联合使用。
5、造血干细胞移植:有条件者,45岁以下,慢性期可考虑异基因骨髓移植或外周血造血干细胞移植,效果较理想。
6、CML病人伴高白细胞时,按“急性非淋巴细胞白血病”注2处理。
(二)慢性淋巴细胞白血病(CLL)
长 期 医 嘱
二级护理
高蛋白饮食
苯丁酸氮芥 2毫克 3次/日
或环磷酰胺 50毫克 3次/日
司坦唑 2毫克 3次/日
或睾酮十一酸脂 80毫克 2次/日
醋酸泼尼松 30毫克 1次/日
多潘立酮 10毫克 3次/日
临 时 医 嘱
血常规、网织红细胞计数
骨髓穿刺检查
髓液染色体核型分析
单克隆抗体技术进行T-CLL、B-CLL分型
多聚酶链反应(PCR)检测免疫球蛋白重链基因重排、TCR
淋巴结活检
肝功能
肝炎病毒抗原抗体系统检查
血清蛋白电泳
血清免疫球蛋白测定
抗人球蛋白试验
B超检查肝、胆、胰、脾及腹腔淋巴结
血液及其他体液致病菌培养+药敏试验(发热时)
胸部X线摄片
心电图
注:
1、苯丁酸氮芥6-12毫克,每日分次口服,用药后2-3周出现疗效,8周后达高峰,当淋巴细胞下降至50%时改为半量,直至10×10^9/升时给予维持量,每周检查血象1-2次。治疗可持续6个月,此后暂停化疗;复发时可重复上述治疗。另一种冲击疗法,一次给药0.4-0.6mg/kg,每2-4周给药1次。
2、环磷酰胺每日50-100毫克,空腹分次口服。冲击疗法为:一次给药20毫克/千克,第2-3周1次,口服或静注。
3、醋酸泼尼松30-40毫克,每日分次口服,常与烷化剂合用,对合并自身免疫性溶血性贫血或免疫性血小板减少者有效。
4、抗肿瘤新药氟达拉滨(Fludarabine)治疗难治性CLL,每日25毫克/米2,静注15-30分,连用5日,每4周重复1次。或与醋酸泼尼松联用,每日30毫克/米2,连用5日,氟达拉滨用法与剂量同上,每月重复1次。其他新药还有克拉曲滨(Cladrbin)、喷妥司汀(Petostatin)等。
5、晚期病人可用联合化疗:CTX+VCR+Pred或用CHOP方案(即加阿霉素)。
6、早期CLL不需任何治疗。晚期贫血严重,可给浓集红细胞。骨髓造血功能差者,可给予司坦唑、丙酸睾酮。
7、HD-IVIG400毫克/千克,每日1次,静滴,连用5日,每3周重复1次,可作为低丙种球蛋白血症的替代疗法,防治各种感染。
8、脾切除适用于脾肿大,发生继发性免疫性贫血和血小板减少,化疗及肾上腺糖皮质激素治疗无效者。